События разворачиваются спустя сорок лет после начала глобальной пандемии, когда мир, наконец, научился сосуществовать с вирусом. Бывшие друзья давно разошлись своими дорогами: Стэн покинул Южный Парк и ведёт уединенную жизнь в компании робота-помощника, работая онлайн-консультантом по элитному виски. Кайл остался в родном городе и посвятил себя педагогике, работая в местной школе, а Эрик Картман шокирует всех своим преображением — он стал примерным раввином, воспитывающим троих детей вместе с любящей женой. Их привычный уклад жизни рушится, когда приходит трагическое известие о смерти Кенни Маккормика. Оказывается, за прошедшие годы Кенни стал выдающимся учёным-физиком и вплотную подошёл к разгадке природы вируса. Смерть друга окутана тайной, но он успел оставить зашифрованные подсказки, которые ведут к истокам пандемии и способу её окончательного искоренения. Ситуация осложняется тем, что из-за вспышки нового штамма в городе объявляют жесткий карантин, и герои оказываются заперты вместе. Теперь Стэну, Кайлу и Эрику предстоит преодолеть старые обиды и объединиться, чтобы провести собственное расследование. Погружаясь в научное наследие Кенни, они понимают, что истина гораздо невероятнее, чем они могли себе представить, и только их совместные усилия могут поставить точку в истории, которая изменила мир десятилетия назад.