Питер Паркер наконец нашёл баланс: он успешно учится, Нью-Йорк обожает Человека-паука, а любовь к Мэри Джейн готова перерасти в нечто большее. Однако прошлое не отпускает его. Гарри Озборн, уверенный, что Питер виновен в гибели его отца, завершает технологии Зеленого Гоблина и вступает на путь кровавой мести. Ситуация накаляется, когда выясняется, что настоящий убийца дяди Бена — Флинт Марко — все еще на свободе и в результате несчастного случая превратился в неуязвимого Песочного Человека. В этот момент, когда Питер раздавлен грузом старых обид и новых угроз, к нему присасывается загадочная инопланетная субстанция. Черный костюм делает Человека-паука быстрее и сильнее, но его влияние оказывается ядовитым. Питер становится самоуверенным, агрессивным и жестоким. Его жажда возмездия берет верх над милосердием, что разрушает его отношения с близкими и заставляет Мэри Джейн отвернуться от него. Тьма внутри Питера порождает нового монстра в реальном мире: амбициозный фотограф Эдди Брок, чью карьеру и репутацию разрушил обозленный Паркер, находит отвергнутый симбиот и превращается в Венома — существо, обладающее всеми силами Паука, но лишенное его морали. Питер осознаёт, что главный враг в этой битве — он сам. Ему предстоит совершить почти невозможное: простить врагов, вернуть доверие друга и буквально сорвать с себя вторую кожу, которая дарует мощь, но забирает душу. В финальном противостоянии на кону окажется не только жизнь Мэри Джейн, но и само право Питера Паркера называться героем.